Болестта на Паркинсон е второто по честота невродегенеративно заболяване след болестта на Алцхаймер. Тя се характеризира с прогресивна загуба на допаминергичните неврони в черното вещество на средния мозък. Допаминергичните неврони са нервните клетки, които произвеждат невротрансмитера допамин, а черното вещество (substantia nigra) е мозъчна структура с ключова роля в контрола на движенията.
При болестта на Паркинсон в мозъка се натрупва алфа-синуклеин, белтък, който при нормални условия участва в предаването на сигнали между невроните. Този белтък приема неправилна пространствена форма и се отлага вътре в нервните клетки под формата на плътни белтъчни струпвания, познати като телца на Леви.
През последните години стана ясно, че невровъзпалението не е просто последица от увреждането на невроните, а участва в прогресията на болестта. Централна роля в този процес играе микроглията. Микроглиалните клетки са имунните клетки на мозъка. За разлика от останалите имунни клетки в организма, те не произхождат от костния мозък, а се формират още в ембрионалното развитие, установяват се трайно в мозъчната тъкан и осъществяват по-голямата част от вродения имунен отговор в централната нервна система.
Кога микроглията започва да уврежда невроните вместо да ги предпазва?
При нормални условия клетките на микроглията поддържат хомеостазата в мозъка. Те притежават множество разклонени израстъци, които непрекъснато се удължават и прибират, с което проверяват състоянието на околната тъкан. Микроглията поглъща и разгражда увредени клетъчни структури, а също така участва в оформянето на синапсите (местата на контакт между невроните), като отстранява излишните връзки и отделя растежни фактори, необходими за поддържане на невроналната функция.
Когато неправилно нагънатият алфа-синуклеин започне да се натрупва в и около нервните клетки, микроглията разпознава тези отлагания като сигнал за увреждане. В отговор клетките на микроглията преминават в провъзпалително състояние (при което отделят вещества, усилващи възпалението) и освобождават цитокини като интерлевкин-1 бета, интерлевкин-6 и тумор-некротизиращ фактор алфа, заедно с реактивни кислородни съединения и азотен оксид. Тези медиатори увреждат пряко допаминергичните неврони и допринасят за прогресията на заболяването.
Микроглията разполага и с противовъзпалителни механизми, чрез които отделя интерлевкин-4, интерлевкин-10 и трансформиращ растежен фактор бета и ограничава увреждането на невроните и глиалните клетки в зоната на възпалението. При болестта на Паркинсон обаче тези защитни механизми се изчерпват и провъзпалителното състояние се задържа хронично. Така се поражда порочен кръг – хроничното възпаление ускорява натрупването на алфа-синуклеин, а натрупаният алфа-синуклеин отново подтиква микроглията към провъзпалителен отговор.
Ключов молекулен механизъм в тази верига е инфламазомата, вътреклетъчен белтъчен комплекс, който усилва възпалителния отговор. По повърхността на микроглиалните клетки се намират тол-подобни рецептори (рецептори на вродения имунитет, които разпознават сигнали за клетъчно увреждане). Когато натрупаният алфа-синуклеин се свърже с тези рецептори, в клетката се задействат сигнални пътища, които водят до сглобяване на инфламазомата. Сглобеният комплекс предизвиква масивно освобождаване на провъзпалителни цитокини.
Натрупаният алфа-синуклеин уврежда и митохондриите в клетките на микроглията. Увредените митохондрии произвеждат повече реактивни кислородни съединения, което допълнително поддържа хроничното възпаление.
Кога в хода на заболяването започва невровъзпалението?
Позитронно-емисионната томография е образен диагностичен метод, при който в кръвта се въвежда вещество, маркирано с радиоактивен изотоп. Това вещество се свързва с определен рецептор по повърхността на микроглиалните клетки, което позволява да се оцени степента на невровъзпаление в мозъка. Проучвания с този метод показват, че микроглията преминава в провъзпалително състояние още в ранните стадии на болестта на Паркинсон. Такова състояние се наблюдава дори в случаи на наследствени мутации, които повишават риска от развитие на заболяването, но при които все още не са се проявили характерните за болестта нарушения на движенията. Това подкрепя предположението, че невровъзпалението може да предхожда загубата на невроните и да участва в самото начало на невродегенеративния процес.
Провъзпалителното състояние на микроглията не се ограничава до черното вещество (substantia nigra). При аутопсия на мозъка се установява, че микроглията е преминала в провъзпалително състояние и в стриатума (структура, участваща в контрола на движенията и в процесите на възнаграждение), хипокампа (структура, свързана с паметта и ученето) и кората на главния мозък. Това съответства на проявите на заболяването, които не засягат движенията, сред които са когнитивният спад, депресията и нарушенията на съня.
Може ли невровъзпалението да бъде терапевтична цел?
Хроничното провъзпалително състояние на микроглията е обещаваща терапевтична цел, тъй като овладяването му може да забави прогресията на заболяването. Епидемиологични данни показват, че продължителната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства се свързва с понижен риск от развитие на болестта на Паркинсон, но клиничните изпитвания с тези медикаменти не потвърждават лечебен ефект при вече установено заболяване. Вероятната причина за това е, че конвенционалните противовъзпалителни средства не действат достатъчно прицелно върху сигналните пътища в микроглията.
Друга възможност е блокирането на инфламазомата. В лабораторни условия потискането на сглобяването на инфламазомния комплекс (което означава, че белтъците, от които се изгражда, не могат да се свържат помежду си и комплексът не се образува) намалява загубата на допаминергичните неврони, понижава нивата на провъзпалителните цитокини и подобрява двигателната функция. Лекарствени молекули, които блокират инфламазомата и същевременно преминават кръвно-мозъчната бариера, понастоящем се оценяват в ранни фази на клинични изпитвания.
Друг подход е подобряването на фагоцитозата, тоест поглъщането и разграждането на натрупания алфа-синуклеин от клетките на микроглията. По повърхността на микроглията се намира рецепторът ТРЕМ2, който участва в разпознаването и поглъщането на увредени структури. В предклинични проучвания стимулирането на ТРЕМ2 подобрява автофагията (вътреклетъчната система за разграждане на увредени белтъци и структури), намалява загубата на допаминергичните неврони и подобрява двигателната функция.
Микроглията в провъзпалително състояние освен това въздейства и върху астроцитите (другият основен вид глиални клетки в мозъка). Под влиянието на цитокините, отделяни от микроглията, астроцитите губят защитните си функции и започват да отделят вещества, които увреждат невроните. Тези данни обосновават разработването на терапии, насочени не към потискане на имунния отговор като цяло, а към възстановяване на равновесието между провъзпалителната и защитната функция на микроглията.
/www.puls.bg
